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自然杀伤 (NK) 细胞和 T 细胞是抗肿瘤免疫反应的关键效应物和检查点抑制剂的主要靶点。然而，由于肿瘤微环境 (TME) 的各种免疫抑制方面，NK 细胞通常表现出较差的浸润肿瘤能力，并且经常在肿瘤内功能衰竭。因此，分子靶点的鉴定和开发治疗策略以促进 TME 中 NK 细胞的浸润和维持或恢复抗肿瘤功能，已成为改善癌症结果的突出临床优先事项。

2021年6月30日，美国辛辛那提儿童医院黄刚团队在（IF=39.40） 在线发表题为“Tumor Microenvironment-Derived R-spondins Enhance Anti-Tumor Immunity to Suppress Tumor Growth and Sensitize for Immune Checkpoint Blockade Therapy”的研究论文，该研究在多种癌症类型中，发现 Wnt 信号增强剂 R-spondin 基因（例如 RSPO3）的表达与良好的预后相关，并且与 NK 细胞和 T 细胞的基因特征呈正相关。

虽然内皮细胞和癌症相关成纤维细胞包含产生 R-spondin3 的细胞，但 NK 细胞和 T 细胞在肿瘤微环境中相应地表达 R-spondin3 受体 LRG6。R-spondin3 在肿瘤中的外源表达或瘤内注射增强了细胞毒性效应细胞的浸润和功能，从而导致肿瘤消退。NK 细胞和 CD8+ T 细胞独立并协同促进 R-spondin3 诱导的不同肿瘤类型的控制。R-spondin3 的作用部分是通过上调 MYC 和核糖体生物发生来介导的。重要的是，R-spondin3 的表达增强了肿瘤对抗 PD1 治疗的敏感性，从而突出了新的治疗途径。

总之，这些发现提供了关于 Wnt 信号成分在调节抗肿瘤免疫方面的分子和机制见解，并为开发利用 R-spondins 的新型抗癌免疫治疗策略提供了强有力的理由。

自然杀伤 (NK) 细胞是必不可少的先天免疫效应细胞，可以识别并快速杀死致癌转化的靶细胞。更重要的是，NK 细胞与肿瘤微环境 (TME) 中其他免疫细胞的相互作用，如树突状细胞 (DC) 和 T 细胞，对于放大针对癌症的整体免疫反应至关重要。支持这一观点的是，NK 细胞数量的增加和功能的增强与对主要针对 T 细胞的免疫检查点阻断疗法的更好反应有关，并且新出现的证据表明，也可能存在直接针对 NK 细胞的疗法。然而，由于 TME 的各种免疫抑制方面，NK 细胞通常表现出较差的浸润肿瘤能力，并且经常在肿瘤内功能衰竭。因此，分子靶点的鉴定和开发治疗策略以促进 TME 中 NK 细胞的浸润和维持或恢复抗肿瘤功能，已成为改善癌症结果的突出临床优先事项。

Wnt 信号通路控制着广泛的细胞过程，并受到各种具有时间空间特异性的正或负调节器的精细调节。最近的几项研究强调了 Wnt 信号在调节 NK 细胞抗肿瘤功能中的重要作用。通过抑制 GSK3β 激活 Wnt/β-catenin 通路可增强 NK 细胞的成熟和功能。

在某些情况下，癌细胞分泌 Wnt 信号拮抗剂 Dickkopf 1/2 (DKK1/2) 有助于逃避 NK 细胞介导的抗肿瘤反应。另一方面，Wnt-β catenin 通路的过度激活通常是癌细胞的标志，对肿瘤形成至关重要。证据还表明，免疫细胞排斥表型与跨癌症的肿瘤细胞内在异常 β catenin信号激活相关 。因此，TME 受 Wnt 激动剂、拮抗剂和抗拮抗剂错综复杂的相互作用控制，并且 Wnt 信号通路中可能有某些成分在调节 TME 中 NK 细胞的活性和浸润方面发挥关键作用。

R-spondin 基因家族，RSPO1 到 RSPO4，编码四种进化保守的分泌蛋白。在以高亲和力与富含亮氨酸重复序列的 G 蛋白偶联受体 LGR4、LGR5 和 LGR6 结合后，R-spondins 可以在低剂量 Wnt 中增强经典 Wnt 信号传导 。以前的研究已经描述了 R-spondins 的功能，主要是在胚胎发育、成体干细胞维持和肿瘤发生中。然而，R-spondins 在调节抗肿瘤免疫中的作用仍然不明确，并且在很大程度上未被探索。

LGR6 与 LGR4/5 具有相似的结构基础，它们一起属于 B 型 LGR 亚家族，其特征是含有 17 个富含亮氨酸重复序列 (LRR) 的长胞外域。这三个 LGR 被认为是 R-spondins 的专性高亲和力受体。虽然最近也报道了 RSPO2 和 RSPO3 的 Wnt 信号增强与 LGR 无关。LGR6 被证明具有独特的表达模式，并已被广泛报道在主动自我更新的组织（如表皮和乳腺）中标记不同类型的成体干细胞。然而，LGR6 在干细胞/祖细胞群以外的细胞类型中的表达和功能仍未明确。

在这里，该研究确定 R-spondin1 和 R-spondin3，它们主要由 TME 中的内皮细胞 (EC) 和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 表达，作为癌症中抗肿瘤免疫的潜在调节剂。TME 中 R-spondin3 的外源表达主要通过 NK 细胞和 CD8+ T 细胞促进肿瘤抑制。R-spondin3 增强效应细胞反应的机制涉及增强 Wnt 靶基因 MYC 在 NK 细胞中的表达。重要的是，R-spondin3 和 PD-1 阻断疗法协同增强了对肿瘤的免疫控制。这些发现提供了关于 Wnt 信号成分在调节抗肿瘤免疫方面的分子和机制见解，并为开发利用 R-spondins 的新型抗癌免疫治疗策略提供了强有力的理由。

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